La drogotalidomidoestis revokita en la 1960-aj jaroj ĉar ĝi kaŭzis gigantajn difektojn en novnaskitoj, sed samtempe ĝi estis vaste uzata por trakti multoblan sklerozon kaj aliajn sangajn kancerojn, kaj povas, kun siaj kemiaj parencoj, antaŭenigi ĉelan detruon de du specifaj proteinoj, kiuj estas membroj de familio de konvenciaj "sendrogaj" proteinoj (transkripcifaktoroj) kiuj havas specifan molekulan padronon, la C2H2-zinkfingroĉeftemon.

En lastatempa studo publikigita en la internacia revuo Science, sciencistoj de la MIT Boulder Institute kaj aliaj institucioj trovis, ke talidomido kaj rilataj medikamentoj povas provizi deirpunkton por esploristoj por evoluigi novan specon de kontraŭkancera kunmetaĵo, kiu estas atendita celi proksimume 800. transkripcifaktoroj kiuj kunhavas la saman motivon. Transkripcifaktoroj ligas al DNA kaj kunordigas la esprimon de multoblaj genoj, kiuj ofte estas specifaj por specialaj ĉeltipoj aŭ histoj; ĉi tiuj proteinoj estas rilataj al multaj kanceroj kiam ili miskarburas, sed esploristoj trovis, ke eble estas malfacile celi ilin por drog-evoluo, ĉar transkripcifaktoroj ofte maltrafas la ejojn kie drogmolekuloj venas en rektan kontakton kun ili.

Talidomido kaj ĝiaj kemiaj parencoj pomalidomido kaj lenalidomido povas nerekte ataki siajn celojn rekrutante proteinon nomitan cereblon - du transkripcifaktoroj kiuj posedas C2H2 ZF: IKZF1 kaj IKZF3. Cereblon estas specifa molekulo nomita E3 ubiquitin ligase kaj povas etikedi specifajn proteinojn por degenero de la ĉela cirkulada sistemo. En la foresto de talidomido kaj ĝiaj parencoj, cereblon ignoras IKZF1 kaj IKZF3; en ilia ĉeesto, ĝi antaŭenigas rekonon de tiuj transkripcifaktoroj kaj ilian etikedadon por pretigo.

Nova rolo porĉi tioantikvadrogo

La homa genaro estas kapabla je ĉifrado de ĉirkaŭ 800 transkripcifaktoroj, kiel ekzemple IKZF1 kaj IKZF3, kiuj povas toleri certajn mutaciojn en la C2H2 ZF-ĉeftemo; identigi specifajn faktorojn kiuj povas helpi en drog-evoluo povas helpi esploristojn malkovri ĉu aliaj similaj transkripcifaktoroj estas sentemaj al talidomid-similaj medikamentoj. Se iu talidomid-simila drogo ĉeestis, la esploristoj povus determini la precizajn C2H2 ZF-ecojn observitajn de proteincereblono, kiu tiam ekzamenis la kapablon detalidomido, pomalidomido kaj lenalidomido por stimuli degeneron de 6,572 specifaj C2H2 ZF ĉeftemvariaĵoj en ĉelaj modeloj. Fine la esploristoj identigis ses C2H2 ZF-enhavantajn proteinojn kiuj iĝus sentemaj al ĉi tiuj medikamentoj, kvar el kiuj antaŭe ne estis konsideritaj kiel celoj por talidomido kaj ĝiaj parencoj.

La esploristoj tiam faris funkcian kaj strukturan karakterizadon de IKZF1 kaj IKZF3 por pli bone kompreni la mekanismojn de interago inter la transkripcifaktoroj, cereblono kaj ilia talidomido. Krome, ili ankaŭ prizorgis 4,661 mutaciajn komputilmodelojn por vidi ĉu aliaj transkripcifaktoroj povus esti antaŭviditaj albordiĝi kun cereblon en la ĉeesto de la medikamento. La esploristoj indikis ke taŭge modifitaj talidomid-similaj medikamentoj devus persvadi cereblonon etikedi specifajn izoformojn de la C2H2 ZF transkripcifaktoro por reutiligi ĝin.