Priskribo

Lenalidomide (CC-5013) estas derivaĵo de Talidomide kaj buŝe aktiva imunomodulilo. Lenalidomide (CC-5013) estas Peranto de ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN), kaj ĝi kaŭzas selekteman ubikvitinadon kaj degeneron de du limfoidaj transkripcifaktoroj, IKZF1 kaj IKZF3, de la CRBN-CRL4 ubikvitinligazo. Lenalidomide (CC-5013) specife malhelpas kreskon de maturaj B-ĉelaj limfomoj, inkluzive de multobla mjelomo, kaj stimulas IL-2-liberigon de T-ĉeloj.

Fono

Lenalidomide (ankaŭ konata kiel CC-5013), buŝa derivaĵo de talidomido, estas kontraŭneoplasta agento elmontranta kontraŭtumoran agadon per diversaj mekanismoj, inkluzive de imunsistema aktivigo, angiogenezo-inhibicio kaj rektaj kontraŭneoplastaj efikoj. Ĝi estis vaste studita por la terapio de multobla mjelomo kaj mielodisplasta sindromo same kiel limfoproliferativaj malsanoj inkluzive de kronika limfocita leŭkemio (CLL) kaj ne-Hodgkin limfomo. Laŭ lastatempaj studoj, Lnalidomido antaŭenigas kaj restarigas imunsisteman funkcion en CLL-pacientoj per induktado de troesprimo de kunstimulaj molekuloj en leŭkemaj limfocitoj por restarigi la humuran imunecon kaj produktadon de imunglobulinoj same kiel plibonigante la kapablon de T-ĉeloj kaj leŭkemaj ĉeloj por formi sinapsojn kun T. limfocitoj.

Referenco

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia, kaj Segundo Gonzalez. Lenalidomido kaj kronika limfocita leŭkemio. BioMed Research International 2013.

In Vitro

Lenalidomido estas potenca en stimulado de T-ĉelproliferado kaj IFN-γ kaj IL-2-produktado. Lenalidomido pruviĝis malhelpi produktadon de porinflamaj citokinoj TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 kaj altigas la produktadon de kontraŭinflama citokino IL-10 de homaj PBMCoj. Lenalidomido subreguligas la produktadon de IL-6 rekte kaj ankaŭ malhelpante multoblajn mjelomajn (MM) ĉelojn kaj ostamedolajn stromalĉelojn (BMSC) interagadon, kiu pliigas la apoptozon de mjelomaj ĉeloj [2]. Doz-dependa interago kun la CRBN-DDB1-komplekso estas observita kun Talidomido, Lenalidomido kaj Pomalidomido, kun IC50-valoroj de ~30.μM, ~3μM kaj ~3μM, respektive, Ĉi tiuj reduktitaj CRBN-esprimĉeloj (U266-CRBN60 kaj U266-CRBN75) estas malpli respondemaj ol la gepatraj ĉeloj al kontraŭproliferaj efikoj Lenalidomide tra dozo-responda gamo de 0,01 ĝis 10.μM[3]. Lenalidomido, talidomida analogaĵo, funkcias kiel molekula gluo inter la homa E3-ubikvitinligasecereblono kaj CKI.α pruviĝas stimuli la ubikvitinon kaj degeneron de tiu kinazo, tiel supozeble mortigante leŭkemajn ĉelojn per p53-aktivigo.

La tokseco de Lenalidomide dozas ĝis 15, 22.5, kaj 45 mg/kg per IV, IP, kaj PO vojoj de administrado. Limigitaj per solvebleco en nia PBS-doza veturilo, ĉi tiuj maksimumaj atingeblaj Lenalidomide-dozoj estas bone toleritaj kun la escepto de unu musmorto (el kvar totalaj dozitaj) ĉe la 15 mg/kg IV-dozo. Precipe, neniuj aliaj toksaĵoj estas observitaj en la studo ĉe IV-dozoj de 15 mg/kg (n=3) aŭ 10 mg/kg (n=45) aŭ ĉe iu ajn alia doznivelo tra IV, IP, kaj PO-itineroj.

Stokado

Kemia strukturo

Rilataj Biologiaj Datumoj

Rilataj Biologiaj Datumoj